研究概述：間充質干細胞治療克羅恩病肛瘺的安全性和有效性

• 日期：2023/9/10
• 來源：本站原創

                                    克羅恩病

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克羅恩病（Crohn's  disease,CD）是一種病因及發病機制尚不清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，流行率因地域而異，美國、加拿大和歐洲的流行率超過300/10萬。我國克羅恩病患病率與發病率比歐美發達國家低，但有上升趨勢。2016年第五屆中國罕見病高峰論壇上由罕見病發展中心（CORD）發布的《中國罕見病參考目錄》中，克羅恩病位于147種罕見病中的第56位。

肛周瘺管是克羅恩病的常見并發癥，其癥狀如疼痛、分泌物和大小便失禁等嚴重影響患者的生活質量。雖然藥物和外科手術聯合治療可以提高肛周瘺管的治愈率，但由于克羅恩病患者的免疫調節機制紊亂，故復發率仍然很高，而且常引起膿血癥、肛門狹窄和失禁等并發癥。因此，需要一種安全有效并能保護肛門括約肌功能的新方法來替代傳統治療。

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                           間充質干細胞治療肛瘺

間充質干細胞（MSCs）免疫原性低，可歸巢到活動性炎癥部位進行免疫調節以及促進組織再生，這些生物學特性及功能賦予了MSCs治療慢性炎癥和組織損傷性疾病的可能。

自2003年首次報道MSCs治療肛瘺以來，大量的臨床研究驗證了其療效。

在一項系統的文獻綜述和meta分析中，作者評估了局部注射MSCs對克羅恩病肛瘺患者的安全性和有效性。一共納入23項符合標準的研究，合計696名病人。其中10項研究是單臂臨床試驗，7項是觀察性研究（包括兩項個案研究），13項研究（65％）是多中心研究，4項是隨機對照研究（RCT）。RCT中，3項研究將MSCs與安慰劑進行對比，1項研究則將MSC與纖維蛋白膠進行對比。療效指標包括瘺管外部愈合、克羅恩病活動指數（Crohn's Disease Activity Index，CDAI ）、肛周疾病活動指數（Perianal Disease Activity Index， PDAI ）、影像學愈合和瘺管復發。

總體而言，經MSCs治療的患者瘺管閉合率為80％，在7項有影像學檢查的研究中，有83%的患者影像學檢查可見病情改善。MSCs組中與治療相關的不良事件率為1％，且在之后的隨訪中，與治療相關的嚴重不良事件發生率為0％。4項RCT中，MSCs組的瘺管閉合率為64％，而對照組則為37％（RR= 1.54）。與治療有關的不良事件發生率在MSCs組為13％，對照組為24％（RR = 0.65）。這些結果表明，局部注射MSCs是安全有效的。

雖然不同的研究和病人瘺管的解剖結構（肛門、直腸陰道、腸內）、病因（CD和/或隱腺）、評估時間點、MSCs來源、HLA匹配度、劑量有所不同，但結果都令人滿意。

有幾點值得注意：

• 同種異體MSCs和自體MSCs具有相似的療效；

• 有效劑量范圍大，尚未確定MSCs劑量對療效的影響；

• 病程的長短不影響MSCs的療效（納入病人的平均患病時間為10年）。

在眾多臨床研究中，以Tigenix公司（已被日本武田制藥收購）的異體脂肪間充質干細胞 Darvadstrocel（代號Cx601，商品名：Alofisel）最具代表性。

商品名：Alofisel

2016年《柳葉刀》雜志刊登了Darvadstrocel治療克羅恩復雜肛周瘺的Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲對照試驗）的相關結果。該臨床試驗涉及8個國家，49家醫院，共納入212例克羅恩病復雜肛瘺患者。試驗結果顯示：患者外瘺口均愈合，觀察24周后MSCs組緩解率為49.5%，安慰劑組緩解率為34.3%（P=0.024），該試驗表明異體脂肪MSCs是治療克羅恩病復雜肛周瘺的一種有效療法。

基于MSCs的試驗數據，歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）指南和西班牙克羅恩病和潰瘍性結腸炎工作組指南將MSCs治療納入克羅恩病合并肛瘺的規范治療流程。

• 2016年，美國FDA批準Darvadstrocel用于治療克羅恩患者肛瘺。
• 2018年歐盟藥物委員會批準Darvadstrocel上市，用于治療克羅恩病患者復雜性肛周瘺，是歐洲首個獲得上市許可批準的異體干細胞產品。
• 2018年我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 》的展望中，也認為MSC移植將來也是符合成本-效益的臨床治療方案。
• 2019年我國《克羅恩病肛瘺診斷與治療的專家共識意見》推薦使用MSCs局部注射治療克羅恩病肛瘺。

目前國內尚沒有同類產品上市。

南京市中醫院肛腸中心在2018年1月到2018年10月間應用自體脂肪干細胞移植治療復雜性肛瘺23例，其中克羅恩病肛瘺11例，腺源性肛瘺12例，隨訪3～12個月。結果顯示，瘺管的總愈合率為69.57％（16/23）。患者的生活質量評分與疼痛評分在術后7天可恢復至術前水平，而肛門失禁評分則保持不變或降低。克羅恩病肛瘺患者治療前和治療后90天的PDAI評分為（8.55±1.37）分和（1.27±1.10）分，二者之間差異有統計學意義（P<0.05）。研究中未出現與干細胞注射相關的不良事件。

鑒于克羅恩病肛瘺需要有效且耐受性良好的新治療方案，MSCs的療效是令人鼓舞的。許多克羅恩病復雜肛瘺患者最終必須接受重復手術治療，而手術有損傷括約肌的風險，導致大便失禁，有12%-38%的重復治療失敗的患者需要行直腸切除術。相比之下單次注射MSCs屬于微創治療，甚至可以由經驗豐富的外科醫生在門診進行。

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                                               文末小結

雖然MSCs的作用機制尚未完全闡明，臨床前研究的結果表明脂肪MSCs的免疫調節作用在肛瘺的治療中很關鍵。MSCs通過分泌吲哚胺2,3-雙加氧酶促進色氨酸降解為犬尿氨酸，導致T淋巴細胞功能受到抑制。其次，MSCs能夠促進Treg細胞增殖。此外，MSCs可抑制Th17細胞的分化，并通過誘導Th17細胞凋亡發揮抗炎作用。最后，MSCs減少促炎細胞因子（如IL-γ和TNF-α）的產生，促進抗感染細胞因子（如IL-10）的產生。

總之，MSCs治療可實現持續瘺管閉合并具有良好安全性。但今后的研究應進一步評估其長期的安全性和有效性。此外，要研究重復注射MSCs是否可以進一步提高療效，并比較不同組織來源（如胎盤、骨髓、脂肪等）的MSCs之間的療效差異。