肝膽科
深度 | 丙肝是小��？丙肝獲諾獎(jiǎng)的前世今生
導(dǎo)語：事實(shí)上丙肝是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。
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北京時(shí)間10月5日傍晚，諾貝爾委員會(huì)秘書長(zhǎng)Thomas Perlmann在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institute）宣布了2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)名單，本年度將授予三位美國和英國科學(xué)家Harvey J.Alter、Michael Houghton、Charles M.Rice，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病方面做出的杰出貢獻(xiàn)，他們?cè)谂c血源性肝炎的斗爭(zhēng)中做出了決定性的貢獻(xiàn)。血源性肝炎是導(dǎo)致全球患者肝硬化和肝癌的主要全球性健康問題。由于新冠病毒大流行，今年的醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)尤為重要，這凸顯了醫(yī)學(xué)研究對(duì)全球社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的重要性。
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諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)指出，Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice做出了開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，從而鑒定出一種新型病毒，即丙型肝炎病毒。在開展工作之前，發(fā)現(xiàn)甲型和乙型肝炎病毒是向前邁出的關(guān)鍵步驟，但大多數(shù)血源性肝炎病例仍無法解釋。丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)揭示了剩余的慢性肝炎病例的病因，并使開發(fā)血液檢測(cè)和抗病毒藥物成為可能，這種病有史以來第一次可以治愈，這為從世界人口中消除丙型肝炎病毒帶來了希望，挽救了數(shù)百萬人的生命。
圖片來源：@NobelPrize
丙型肝炎是一種經(jīng)血液傳播的丙型肝炎病毒「hepatitis C virus (HCV)」導(dǎo)致的，可引起急性和慢性嚴(yán)重肝炎，其嚴(yán)重程度從持續(xù)數(shù)周的輕度疾病到嚴(yán)重的終生慢性疾病。大多數(shù)急性HCV感染的人（80％）沒有癥狀，如果出現(xiàn)癥狀，則它們與其他形式的急性病毒性肝炎沒有區(qū)別，并且可能包括食欲不振，腹痛，疲勞，惡心，黑尿和黃疸。對(duì)于患有慢性HCV感染的人，最常見的癥狀是疲勞。通常通過共用或重復(fù)使用的針頭和注射器以及受感染的輸血和性行為傳播導(dǎo)致血液暴露。
全球丙型肝炎病毒感染率情況，The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161–76
據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)全球約有7100萬丙型肝炎患者（我國一千萬左右），每年約有40萬人死于這種慢性感染，受影響最大的區(qū)域是世衛(wèi)組織東地中海區(qū)域和世衛(wèi)組織歐洲區(qū)域，估計(jì)2015年的流行率分別為2.3%和1.5%。世衛(wèi)組織其他區(qū)域丙型肝炎病毒感染率從0.5%到1.0%不等。
一旦感染丙型肝炎病毒，就可以在數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間內(nèi)悄悄侵蝕肝臟的功能，這種進(jìn)展在臨床上通常是沉默的，直到疾病的晚期由于嚴(yán)重的炎癥或癌癥而爆發(fā)才出現(xiàn)肝病癥狀。
有80%丙型肝炎感染者轉(zhuǎn)為慢性丙型肝炎，其中慢性感染20-30年后，約10％-20％的人會(huì)發(fā)展為肝硬化，每年有5%的患者會(huì)發(fā)展為肝癌。但是許多國家/地區(qū)并未定期進(jìn)行檢測(cè)，在低收入國家檢測(cè)率仍低于10％。長(zhǎng)期的肝炎感染可能很難治療，許多感染了丙型肝炎病毒的人需要進(jìn)行肝移植。
三名獲獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ鳛楸透窝撞《镜母叨葴?zhǔn)確而有效的血液篩查奠定了基礎(chǔ)。在世界許多地方，對(duì)血液進(jìn)行肝炎篩查已使輸血后肝炎的發(fā)生率降至接近零。盡管如此，大多數(shù)攜帶丙型肝炎病毒的人仍未得到診斷，有超過五千萬丙型肝炎患者并未意識(shí)到其已感染。
Liu Z, Jiang Y, Yuan H, Fang Q, Cai N, Suo C, Jin L, Zhang T, Chen X. The trends in incidence of primary liver cancer caused by specific etiologies: Results from the Global Burden of Disease Study 2016 and implications for liver cancer prevention. J Hepatol. 2019 Apr;70(4):674-683. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.001. Epub 2018 Dec 11. PMID: 30543829.IHME，GBD
國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）資料表明，2018年全球肝癌新發(fā)人數(shù)超過84萬，因肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)約為78萬。其中，約一半的肝癌新發(fā)病例發(fā)生在我國，給全球與我國造成了極為沉重的疾病負(fù)擔(dān)。
復(fù)旦大學(xué)陳興棟與張鐵軍團(tuán)隊(duì)此前系統(tǒng)分析了1990至2016年間，195個(gè)國家和地區(qū)的肝癌發(fā)病模式。發(fā)現(xiàn)HBV感染依然是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致肝癌的主要病因，其占比超過40%，在東亞和西非地區(qū)，這一比例超過50%；在高收入的日本、韓國、新加坡、美國等國家，HCV是導(dǎo)致肝癌的主要病因；在澳洲以及西歐國家，酒精性肝癌則占比最高。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)肝癌發(fā)病率變化趨勢(shì)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)，由HCV導(dǎo)致的肝癌發(fā)病率增速最快，我們不得不去重視這個(gè)問題。
關(guān)于丙肝發(fā)病情況，值得關(guān)注的是今年諾獎(jiǎng)?lì)C給“丙肝”出現(xiàn)了一個(gè)小插曲，北京大學(xué)講席教授饒毅昨日晚間在“饒議科學(xué)”微信公眾號(hào)撰文指出，“今年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)有奇怪之處”。他指出，奇怪之一是諾獎(jiǎng)給了研究一個(gè)相對(duì)罕見疾病的科學(xué)家——丙型肝炎發(fā)病率較低，長(zhǎng)期不受重視，這個(gè)：“奇怪”受到讀者廣泛質(zhì)疑，饒毅后在微信留言道歉稱，把1980年代的丙肝發(fā)病率當(dāng)成現(xiàn)在的發(fā)病率了。
丙型肝炎病毒模型結(jié)構(gòu)與基因
丙型肝炎病毒是肝臟炎癥、肝硬化和肝臟癌癥（原發(fā)性肝癌）的主要原因。當(dāng)前沒有有效的丙型肝炎疫苗。但是，這一領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行中，包括Michael Houghton博士在內(nèi)的世界各地的研究人員正在研究一種可以預(yù)防未來丙型肝炎病毒感染和疾病的疫苗。即使是最初未能通過審批的丙型肝炎藥物Remdesivir也已在新冠大流行時(shí)代找到了新用途變被美國FDA緊急授權(quán)用于治療重癥新冠患者。
2016版《丙型肝炎感染者的篩查，護(hù)理和治療指南》，WHO
HCV療法領(lǐng)域持續(xù)快速發(fā)展，并且自從世衛(wèi)組織于2014年發(fā)布第一份《丙型肝炎感染者的篩查，護(hù)理和治療指南》以來，被稱為直接作用抗病毒藥（DAA）的藥物正在改變HCV的治療方法，使人們可以口服給藥，持續(xù)時(shí)間較短（短至八周），治愈率高于90％。
肝炎有兩種主要形式。一種形式是由甲型肝炎病毒引起的急性疾病，這種病毒是由受污染的水或食物傳播的。另一種是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的血源性肝炎通常是一種慢性疾病，可能會(huì)發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。
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許多肝炎病毒可導(dǎo)致一系列肝臟健康問題，甲型肝炎病毒通常不會(huì)對(duì)其感染的人產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。而乙型肝炎病毒則傾向于在體內(nèi)徘徊，并導(dǎo)致全世界數(shù)億慢性感染，其中許多仍未被診斷。
乙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)使Baruch Blumberg于1976年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Baruch Blumberg和福克斯契斯癌癥中心（Fox Chase Cancer Center）的同事們于1967年發(fā)現(xiàn)了這種病毒，開發(fā)了用于檢測(cè)該病毒的血液檢測(cè)方式，并于1969年發(fā)明了第一批乙肝疫苗，1981得到美國FDA審批，這是第一種能夠預(yù)防人類癌癥的疫苗。
Baruch Blumberg博士在1976年的諾貝爾頒獎(jiǎng)典禮上
最初，Baruch Blumberg對(duì)個(gè)人對(duì)疾病的易感性的遺傳變異感興趣。他對(duì)來自不同國家的血液樣本進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)了一種神秘的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)后來被證明是長(zhǎng)期尋求的乙型肝炎病毒的外殼。
而丙型肝炎的檢測(cè)和治療也都始于能夠識(shí)別該病毒的存在。因此，丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)具有決定性意義。
這三位科學(xué)家將近一個(gè)半世紀(jì)的時(shí)間為科學(xué)服務(wù)。Harvey J. Alter在國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床中心輸血醫(yī)學(xué)系擔(dān)任高級(jí)研究員期間發(fā)現(xiàn)了丙型肝炎。Michael Houghton于1989年在加利福尼亞的一家生物技術(shù)公司工作時(shí)取得了突破性的發(fā)現(xiàn)。Charles M.Rice則一直擔(dān)任洛克菲勒大學(xué)丙型肝炎研究中心的科學(xué)和執(zhí)行主任，直到2018年他還一直活躍。
從左起，分別獲得2020年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Rice，來源：Rhoda Baer/National Institutes of Health, Richard Siemens/University of Alberta
Harvey J. Alter進(jìn)行的輸血相關(guān)性肝炎的方法研究表明，未知病毒是導(dǎo)致慢性肝炎的常見原因。1970年代，Alter帶領(lǐng)一組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)輸血后肝炎病例都無法與A型或B型病毒相關(guān)聯(lián)，這暗示了存在尚未發(fā)現(xiàn)的病原體。
Michael Houghton使用未經(jīng)檢測(cè)的策略來分離名為丙型肝炎病毒的新病毒基因組。在1980年代，Michael Houghton與兩位同事Qui-Lim Choo和George Kuo成為第一個(gè)識(shí)別并正式將丙型肝炎病毒稱為傳染病元兇的人。這項(xiàng)工作促成了丙型肝炎病毒診斷檢測(cè)的發(fā)展，使醫(yī)生和研究人員首次能夠篩查潛在患者。
隨后，Alter博士和Houghton博士因他們的工作而獲得了2000年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究員Charles M. Rice則提供了最后證據(jù)，證明僅丙型肝炎病毒即可引起肝炎。Charles M. Rice以及同事指出，丙型肝炎病毒基因組末端的一個(gè)先前未知的區(qū)域，他們懷疑這可能對(duì)病毒復(fù)制很重要。
Rice還觀察到分離出的病毒樣本中的遺傳變異，并假設(shè)其中一些可能會(huì)阻礙病毒復(fù)制。通過基因工程，Rice團(tuán)隊(duì)研究產(chǎn)生了丙型肝炎病毒的RNA變異體，其中包括病毒基因組的新定義區(qū)域，并且沒有失活的遺傳變異。將這種RNA注射到黑猩猩的肝臟中后，在血液中檢測(cè)到病毒，并觀察到與慢性病患者相似的病理變化。這是僅丙型肝炎病毒可能導(dǎo)致無法解釋的輸血介導(dǎo)的肝炎病例的最終證據(jù)。
Charles M. Rice博士的基因?qū)嶒?yàn)為科學(xué)家對(duì)這種病毒的理解增加了重要的細(xì)節(jié)，表明該病毒可以在實(shí)驗(yàn)室中分離出來，并在動(dòng)物宿主（黑猩猩）中引起疾病。這些研究將丙型肝炎病毒確定為負(fù)責(zé)神秘的“非A，非B”肝炎病例的唯一傳染原，并為以后的研究建立了至關(guān)重要的動(dòng)物模型。
諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)的丙型肝炎病毒是正在進(jìn)行的與病毒性疾病斗爭(zhēng)的里程碑式成就。由于他們的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在可以對(duì)該病毒進(jìn)行高度敏感的血液檢查，并且這些檢查基本上已經(jīng)消除了世界許多地方的輸血后肝炎，從而大大改善了全球健康狀況。他們的發(fā)現(xiàn)還使針對(duì)丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速發(fā)展。歷史上首次可以治愈該病，這為從世界人口中根除丙型肝炎病毒帶來了希望。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，將需要國際努力來促進(jìn)血液檢測(cè)和在全球范圍內(nèi)提供抗病毒藥物。
Vaccines 2019, 7(4), 204; https://doi.org/10.3390/vaccines7040204
獲獎(jiǎng)?wù)咧钡阶罱匀换钴S于學(xué)術(shù)界中，Houghton博士及其同事在《疫苗》發(fā)表的2019年文章中研究了細(xì)胞對(duì)疫苗中兩種佐劑的應(yīng)答的壽命。
Charles Rice及其同事撰寫的一項(xiàng)研究題為“Visualization of Positive and Negative Sense Viral RNA for Probing the Mechanism of Direct-Acting Antivirals against Hepatitis C Virus”（正向和負(fù)向病毒RNA的可視化，以探索直接作用抗丙型肝炎病毒的機(jī)制）于2019年11月發(fā)表在《病毒》雜志上。
Viruses 2019, 11(11), 1039; https://doi.org/10.3390/v11111039
獲獎(jiǎng)?wù)咧饕l(fā)表文獻(xiàn)：
Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, FeinstoneSM, Morrow AG, Schmidt PJ.
Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.
Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated
hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.
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serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.
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clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.
Kuo G., ChooQL, AlterHJ, GitnickGL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, BradleyDW, HoughtonM. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.
2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
Harvey J. Alter于1935年出生于紐約。他在羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位，并在斯特朗紀(jì)念醫(yī)院和西雅圖大學(xué)醫(yī)院接受內(nèi)科醫(yī)學(xué)培訓(xùn)。1961年，他加入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），擔(dān)任臨床助理。他在喬治敦大學(xué)工作了數(shù)年，然后于1969年返回NIH，擔(dān)任臨床中心輸血醫(yī)學(xué)系的高級(jí)研究員。
Michael Houghton出生于英國。他于1977年在倫敦國王學(xué)院獲得博士學(xué)位。他于1982年加入GD Searle＆Company，之后于1982年移居加利福尼亞州埃默里維爾的Chiron公司。他于2010年移居艾伯塔大學(xué)，目前是加拿大杰出病毒學(xué)研究主席和李嘉誠病毒學(xué)教授，在艾伯塔大學(xué)任教。他還是李嘉誠應(yīng)用病毒學(xué)研究所所長(zhǎng)。
Charles M. Rice于1952年出生在美國加州首府薩克拉門托（Sacramento）。他于1981年在加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，并于1981年至1985年期間接受了博士后培訓(xùn)。他于1986年在圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院成立了研究小組，并于1995年成為正式教授。自2001年以來，他一直擔(dān)任紐約洛克菲勒大學(xué)的教授。在2001年至2018年期間，他一直是洛克菲勒大學(xué)丙型肝炎研究中心的科學(xué)與執(zhí)行主任，并一直活躍在該中心。
諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)通常會(huì)認(rèn)可基礎(chǔ)科學(xué)，而基礎(chǔ)科學(xué)為當(dāng)今普遍使用的實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。在同一領(lǐng)域工作的幾位科學(xué)家分享獎(jiǎng)項(xiàng)是很常見的。去年，英國科學(xué)家彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）和美國人威廉·凱林（William Kaelin）和格雷格·塞梅扎（Gregg Semenza）因發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞如何感知和應(yīng)對(duì)低氧水平的細(xì)節(jié)而獲獎(jiǎng)。
2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
今年諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)包括一枚金牌和1000萬瑞典克朗（約合111.8萬美元）的獎(jiǎng)金，比2019年增加100萬瑞典克朗，以適應(yīng)通貨膨脹。該獎(jiǎng)的獲得者是瑞典發(fā)明家阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Nobel）于124年前留下的遺贈(zèng)。
阿爾弗雷德·諾貝爾對(duì)生理學(xué)和醫(yī)學(xué)的興趣是來自真正的科學(xué)精神。在他的實(shí)驗(yàn)室筆記本中，他經(jīng)常記下應(yīng)該被“緩解或治愈疾病”的想法。他對(duì)麻醉感興趣，并列出了可能用于此目的的物質(zhì)和酒精。他還考慮了靜脈注射麻醉劑，以替代當(dāng)時(shí)常用的乙醚和氯仿麻醉。諾貝爾還花了很多時(shí)間對(duì)硝酸甘油的各種試驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到硝酸甘油是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)和環(huán)境問題。
事實(shí)上硝酸甘油英國醫(yī)生勞德·布倫頓（Lauder Brunton）已于1867年發(fā)現(xiàn)可有效緩解心絞痛的疼痛。1890年，諾貝爾的醫(yī)師推薦使用硝酸甘油作為治療心臟病的藥物時(shí)，他拒絕了。
1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/7551-furchgotts-sandwich
硝化甘油現(xiàn)已用于治療心絞痛100多年，沒有人知道其生理作用機(jī)理。多虧了獲得1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的羅伯特·富希格特，路易斯·伊格納羅和費(fèi)瑞德·穆拉德的共同努力，我們現(xiàn)在知道硝酸甘油的作用是釋放一氧化氮（NO）氣體在血管內(nèi)表面的內(nèi)皮細(xì)胞層中釋放，并擴(kuò)散到平滑肌細(xì)胞層，觸發(fā)其肌絲松弛。從而導(dǎo)致血管變寬，允許更多的血液通過。改善的循環(huán)意味著為心肌提供更多的氧氣，并且減輕了疼痛。
關(guān)于更多諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)信息可以參考梅斯醫(yī)學(xué)整理的“百年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（1901-2020）”。
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