無處不在的“移植巨魔”——CMV感染

• 日期：2021/3/17
• 來源：中國醫(yī)學論壇報

 

作者簡介

丁小明 教授 主任醫(yī)師，西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎移植科主任，博士生導師。主要學會任職：中國醫(yī)師協(xié)會器##官移植醫(yī)師分會委員、中國醫(yī)療保健國際交流促進會腎臟移植分會常委暨秘書長、中國醫(yī)院協(xié)會器##官獲取與分配管理工作委員會委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會委員、中國免疫學會移植免疫分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會器##官移植醫(yī)師分會兒童器##官移植專業(yè)委員會委員、陜西省醫(yī)師協(xié)會器##官移植醫(yī)師分會候任主任委員、陜西省醫(yī)學會器##官移植分會常委。

一
什么是巨細胞病毒（CMV）?
人巨細胞病毒（HCMV）又稱人皰疹病毒5型（HHV-5），為皰疹病毒科β屬線性雙鏈DNA病毒，是人類皰疹病毒中最大的一組病毒。CMV廣泛存在于所有地理和社會經(jīng)濟群體中，發(fā)達國家60％～70％的成年人攜帶CMV，而發(fā)展中國家這一比例更高[1]。

2009年上海瑞金醫(yī)院發(fā)表的我國東部地區(qū)人群育齡期婦女數(shù)據(jù)顯示，年齡達到25歲時CMV血清學陽性率高達97.03%[2]（圖1）。

1 中國東部人群CMV血清學陽性率

CMV感染在健康人群中通常不會引起注意，但對免疫功能低下者可能會危及生命。CMV感染的傳染源主要為顯性感染患者和無癥狀的病毒攜帶者，傳播途徑主要為唾液傳播、性傳播、母嬰途徑、輸血和實體器##官移植或造血干細胞移植[3]。

二
CMV感染-移植的巨魔
CMV感染是實體器##官移植（SOT）術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，一直以來被稱為“移植的巨魔”（Troll of Transplant），可見其危害之大。CMV對移植物及移植患者近、遠期預后具有嚴重地危害，除直接危害外，還會間接增加移植后的其他風險，加重對預后的影響，不容忽視。

SOT受者CMV流行病學數(shù)據(jù)
2011年，《美國腎臟病雜志》（AJKD，IF=7.129）的一篇綜述，總結(jié)既往發(fā)表數(shù)據(jù)，在不采取預防措施的情況下：40%～100%的腎移植受者會發(fā)生CMV感染，CMV病的發(fā)生率高達67%。研究表明，CMV感染和CMV病地高發(fā)階段為術(shù)后100天，也就是免疫抑制強度最大、患者免疫力相對最低的階段。采用預防措施后，CMV感染發(fā)生率降低為17%～92%，CMV病發(fā)生率也降低至37%以下。胰腎聯(lián)合移植受者、肺移植受者、小腸移植受者發(fā)生CMV感染和CMV病的概率更高[4]。

直接危害：
臨床上關(guān)注的往往是直接危害，諸如肺炎、肝炎、胃腸疾患，甚至腦炎、CMV綜合征等，以發(fā)熱、乏力、白細胞降低等為表現(xiàn)的CMV綜合征在CMV病中的比例較大，但是往往容易被當作普通感冒而被臨床忽視[5]。

CMV肺部感染是SOT術(shù)后患者死亡的重要原因之一。2004年，《美國呼吸與危重病醫(yī)學雜志》（Am J Respir Crit Care Med，IF=15.239）發(fā)表的一篇綜述指出，腎移植受者CMV肺炎死亡率高達50%，上呼吸機之后的死亡率更是高達90%，使用更昔洛韋治療之后，可以使以上死亡率分別下降至20%和60%。西安交通大學第一附屬醫(yī)院在2011年對98例腎移植術(shù)后肺部感染患者臨床資料進行分析后發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)生率為14.96%，98例肺部感染中有26例CMV感染（27%）[6]。

一項來自德國的報道顯示，2004年～2011年間，柏林Charite大學醫(yī)學院和赫爾辛基大學醫(yī)院的1129位腎移植受者中，CMV感染發(fā)生率為26.3%，CMV病發(fā)生率為19.2%。其中有胃腸道癥狀的患者占比最高，為58%。CMV組織侵襲性疾病中，CMV胃腸炎的患者比例最高，為11%[7]（圖2、圖3）。

圖2 CMV感染相關(guān)癥狀

圖3 CMV患者組織侵襲性CMV疾病的類型

2014年，《移植感染疾病雜志》（Transpl Infect Dis）發(fā)表的一篇綜述指出，SOT受者腹瀉原因中，感染占42%～77%，其中70%的腸炎由病毒感染引起，而CMV仍然是最常見的病毒感染[8]。2005年，一項有意思的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對46位有上消化道癥狀的腎移植受者進行胃腸鏡檢查后發(fā)現(xiàn)，有74%的患者被證實為CMV感染[9]。

SOT受者胃腸道CMV感染往往血液CMV DNA檢測陰性，增加診斷難度；而我國目前對于CMV胃腸道疾病的報道不多，對CMV胃腸道疾病的認識值得加強和深入研究。

間接危害：
2007年，《新英格蘭雜志》（NEJM，IF=79.258）的一篇綜述指出CMV除了對SOT受者有直接影響外，還有間接影響：CMV可增加急慢性排斥反應和其他機會性感染的發(fā)生率、引起移植物功能障礙或衰竭、引起SOT受者動脈粥樣硬化、閉塞性細支氣管炎、膽管消失綜合征以及EB病毒（EBV）相關(guān)性淋巴細胞增殖性疾病（PTLD）等[10]（圖4）。2018年一篇納入了15項研究的Meta分析顯示，CMV感染顯著增加SOT術(shù)后肺孢子蟲肺炎（PJP）的發(fā)生率（OR=3.30，CI 95%：2.07-5.26，I2=57%）[11]。2018年發(fā)表的一項納入超過3000例SOT受者的瑞士隊列研究顯示，CMV感染會增加3倍侵襲性真菌病（IFD）的風險[12]。而我國臨床上往往關(guān)注真菌、PJP感染，忽視了CMV感染在以上感染中的重要角色。

 

圖4 NEJM中對CMV危害的總結(jié)

近些年研究發(fā)現(xiàn)，CMV還是移植后糖尿病（PTDM）的危險因素。2014年，一項納入了7項研究，1389位腎移植受者的Meta分析顯示，CMV感染患者發(fā)生PTDM的風險是對照組的1.94倍（校正后OR=1.94，95% CI 1.26-2.98）[13]。PTDM是SOT之后的常見并發(fā)癥，發(fā)生率在10%～40%，增加早期心血管事件和死亡的風險，因此預防比治療更重要。2019年1月《自然評論內(nèi)分泌學雜志》（Nat Rev Endocrinol，IF=20.265）發(fā)表一篇綜述文章[14]對SOT受者PTDM的相關(guān)問題進行了闡述，并且引用了以上Meta分析的數(shù)據(jù)，再次指出CMV感染為PTDM的危險因素（圖5）。

圖5 Nat Rev Endocrinol對PTDM危險因素的總結(jié)

基于此，如何對SOT術(shù)后CMV感染進行有效地防治, 已成為目前提高受者和移植物存活率的主要問題之一。

三
如何做好CMV感染的預防？

針對CMV病或CMV血癥的防治必須綜合考慮到上述直接和間接影響。目前大部分移植中心均采用國際指南所推薦的“普遍預防”和“搶先治療”策略[15]。

普遍預防
指向所有移植后患者或一部分“有風險”患者使用抗病毒藥物，從移植后10天內(nèi)開始并持續(xù)有限時間（即3～6個月）。纈更昔洛韋為國內(nèi)外指南推薦的普遍預防的一線藥物。

搶先治療
搶先治療推薦至少每周檢測CMV 1次，持續(xù)3～4個月。在PCR監(jiān)測結(jié)果陽性或臨床跡象表明存在早期CMV復制（如特定的病毒載量）的情況，一旦達到預定的測定閾值（最佳的在癥狀發(fā)生前），即開始抗病毒治療，阻止無癥狀的CMV感染進展為顯性CMV病。然而，不遵守嚴格的監(jiān)測計劃會帶來CMV病風險，且“CMV間接損害”（包括晚期心血管事件）的潛在風險較高，搶先治療的CMV病毒血癥閾值尚缺乏統(tǒng)一標準（不同風險群體的最佳閾值可能不同）、仍有30%發(fā)生遲發(fā)性CMV感染的風險，檢測費用較高，患者的依從性較差，這些都是搶先治療的不足之處。

關(guān)于普遍預防和搶先治療的爭論
目前學術(shù)界和臨床均認為SOT術(shù)后應該預防CMV，但是究竟采用普遍預防還是搶先治療，仍有爭論。一直到2018年6月國際移植協(xié)會（TTS）CMV管理指南正式發(fā)表時，也未能對普遍預防和搶先治療孰優(yōu)孰劣蓋棺定論[16]。巧合的是，2018年5月VIPP研究7年數(shù)據(jù)發(fā)表（該領(lǐng)域目前樣本量最大，隨訪時間最長的RCT），但錯過了被納入2018 TTS CMV指南的時機，該研究數(shù)據(jù)可能會影響下一部指南的推薦。

VIPP研究簡介[16]
VIPP研究是一項隨訪7年（2006年5月～2015年10月）的開放標簽、前瞻性、隨機對照研究，其中148位患者采取纈更昔洛韋普遍預防方案，151位患者采取搶先治療方案，經(jīng)過12個月的干預后進行連續(xù)6年的隨訪，共計84個月。結(jié)果顯示，與搶先治療相比，普遍預防組的CMV感染率、CMV病發(fā)生率顯著降低；且D+/R+亞組分析差異更加明顯（P＜0.001）（圖6）。由于我國人群CMV血清學陽性率較高，移植供受體CMV血清學匹配情況中多數(shù)為D+/R+的類型，因此該研究的數(shù)據(jù)可能更值得我國臨床參考。

圖6 D+/R+亞組分析差異更加明顯

四
西安經(jīng)驗
西安交通大學第一附屬醫(yī)院對2015年1月至2017年1月首次行腎移植的412例患者進行分析研究，根據(jù)預防方案分為纈更昔洛韋組（78例；術(shù)后10天內(nèi)每日口服纈更昔洛韋450 mg，持續(xù)3個月）和更昔洛韋組（334例；術(shù)后肌酐恢復正常后給予靜脈滴注更昔洛韋250 mg/d，每天一次，持續(xù)14天；間隔2個月后再次靜脈滴注更昔洛韋250 mg/d，每天一次，持續(xù)14天）。術(shù)后12個月，纈更昔洛韋組CMV感染率顯著低于更昔洛韋組（10.26% vs 26.05%，P=0.0029）；纈更昔洛韋組首次無癥狀CMV陽性時間顯著晚于更昔洛韋組（192±78天 vs 129±98，P＜0.001）；纈更昔洛韋組移植腎存活率顯著高于更昔洛韋組（100% vs 91.32%，P=0.0070）。纈更昔洛韋組CMV病發(fā)生率低于更昔洛韋組（5.13% vs 10.78%，P=0.1291）。腎移植術(shù)后口服纈更昔洛韋450 mg/d能夠有效地預防術(shù)后1年內(nèi)的CMV感染、明顯延遲首次無癥狀性CMV感染時間，顯著提高移植腎存活率；同時其CMV病發(fā)病率、急性排斥反應及機會性感染的發(fā)生率存在降低的趨勢，藥物副作用的發(fā)生率與更昔洛韋相當。口服纈更昔洛韋較靜脈滴注更昔洛韋方便。

五
小結(jié)
CMV是普遍存在于正常人群中的皰疹病毒，SOT受者因為免疫抑制狀態(tài)而極易感染CMV，CMV被稱為“移植的巨魔”，可以直接、間接地對身體各個臟器造成損害。腎移植術(shù)后最常見的CMV組織侵襲性疾病為CMV消化道疾病，CMV引起的肺炎死亡率最高，上呼吸機后的死亡率可以高達90%。目前，國際上均認可SOT術(shù)后進行CMV預防，但是對預防策略該選擇普遍預防還是搶先治療仍有爭論，國際上并沒有統(tǒng)一的開始搶先治療的閾值，臨床協(xié)調(diào)困難；VIPP研究7年數(shù)據(jù)顯示普遍預防方案方便有效，在D+/R+人群中，其優(yōu)勢更加明顯。西安交通大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)驗提示：腎移植術(shù)后口服纈更昔洛韋能夠有效地預防術(shù)后1年內(nèi)的CMV感染、明顯延遲首次無癥狀性CMV感染時間，顯著提高移植腎存活率。總之，SOT術(shù)后CMV感染發(fā)病率高，嚴重影響移植物／受者的存活，并且一旦發(fā)病，治療難度大。預防是馴服“移植巨魔”的關(guān)鍵。